artikler

Diagnosticering af prostatacancer-PSA-test, biomarkører og videre

En tidligere Air Force-kirurgisk servicespecialist, der afsluttede adskillige tjenesteture i Irak og Afghanistan, forberedte sig på at trække sig tilbage fra militæret og gå over til gymnasium i Warner Robins, Georgien. Som en del af en rutinemæssig fysisk undersøgelse før pensionen udførte hans læger en PSA-test (prostata-specifikt antigen), og PSA-niveauet var højt. En biopsi i begyndelsen af ​​2013 afslørede den klare tilstedeværelse af kræftceller. Gleason-scoren (se ordliste), et mål for, hvor aggressive tumorbiopsiprøver ser ud til en patolog, var 9 ud af 10.

Alexander havde hyppige rygsmerter, som han troede var fra gigt. Baseret på hans rygsmerter og nogle antydende knoglescanninger mistænkte en strålings-onkolog i Warner Robins, at kræften allerede var metastaseret. Han blev bedt om at “få orden i sine anliggender.” Imidlertid var en anden af ​​hans lokale læger ikke enig, og for at løse usikkerheden kom han til Winship Cancer Institute.

Han mødtes med et team af Winship-læger, og de fastslog, at kræften, selvom den fremgik aggressiv, sandsynligvis var lokaliseret. Sammen udviklede de en koordineret behandlingsplan. En af de store beslutninger, som nogle mænd står over for på dette tidspunkt, operation eller stråling, var ikke en stor forhindring for ham.

“Min baggrund som kirurgisk teknologi fik mig til ikke at frygte operationen,” siger han. “Nogle mænd, jeg mødte, besluttede at få frø, fordi de var bekymrede for bivirkninger ved operation. Jeg havde den holdning: okay, lad os ordne det. Hvad anbefaler du?”

Først blev hans prostata fjernet ved en laparoskopisk procedure. Positive margener – hvilket betyder, at nogle kræftceller måske er blevet efterladt – indikerede, at han skulle planlægge stråling og et begrænset behandlingsforløb med leuprolid, et testosteron-sænkende lægemiddel. Strålingsbehandlingerne var anstrengende, men i foråret 2015 var Alexander tilbage på arbejde, instruerede sine junior ROTC-studerende og planlagde sommerlejr.

Alexanders rejse med prostatakræft har været et eksempel på hurtig. De fleste mænds første møder med prostatakræft spiller ikke så hurtigt ud.

Det meste af tiden, når et forhøjet PSA-niveau tilskynder en mand til at få en biopsi, opdages der ingen kræft. Sundhedseksperter har kritiseret PSA-testen for at få mange mænd til at søge endelig behandling for kræft, der måske ikke udgør en fare, selv år senere. Og på den anden side af mønten opdager en indledende biopsi undertiden ikke kræft, hvis tilstedeværelse antydes ved rektal undersøgelse.

Denne usikkerhed efterlader mænd som David McGahee fra Atlanta. McGahee havde to forhøjede PSA-aflæsninger, og en urolog, han havde rådført sig med, antog, at han ville gå videre til en biopsi. Han var ikke så sikker. Efter at have for nylig startet et nyt forhold på 69 år, var han bekymret over risikoen, dog lille, for infektion eller nerveskader, der følger med en biopsi. Han begyndte at lede efter andre testmuligheder.

“Jeg har forsøgt at lære alt om følsomhed og specificitet,” siger han. “Jeg har lavet mine lektier, og det er stadig forvirrende som helvede.”

Winship er i spidsen for forskning med det formål at hjælpe mænd i alle faser af deres rejser med prostatakræft. Mænd som McGahee, som måske eller måske ikke er i de tidlige stadier, vil gerne vide mere om, hvorvidt en biopsi eller hurtig behandling virkelig er nødvendig.

Nogle har muligvis brug for grundlæggende information og hjælp til at træffe en beslutning om forskellige former for behandling og deres mulige bivirkninger såsom impotens eller inkontinens (se sidepanel). Nogle mænd vil have mulighed for aktiv overvågning, undertiden kaldet opmærksom ventetid, i stedet for øjeblikkelig endelig behandling såsom stråling eller kirurgi. De i mere avancerede stadier kunne drage fordel af information om kræftens gentagelse eller spredning og effektive behandlinger, der kunne stoppe en tilbagevendende kræftvækst i årevis.

Peter J. Rossi, en Winship-strålingsonkolog, der behandler mænd med prostatakræft på Emory Saint Josephs Hospital, siger, at han hjælper patienter med at evaluere deres frygt og livskvalitetsproblemer, men den endelige beslutning er op til hver enkelt mand.

“Du kan hjælpe ved at sortere gennem deres værdier,” siger Rossi. “Er de bange for handicap i fremtiden, hvad er indvirkningen på deres livsstil i dag? Vil de have børn? Vi taler om alle risici, vi opsummerer alle værste tilfælde og bedst tænkelige scenarier og overlader det til dem at træffe en beslutning. ”

Denne artikel fortæller dig om 1) nye biomarkører til påvisning og diagnosticering af prostatacancer, 2) en billeddannelsessonde til påvisning af tilbagevendende prostatacancer og 3) nyere behandlinger, herunder en terapeutisk vaccinemetode.

Diagnostisering: er det en aggressiv kræft?

Hos Winship er urologer og kræftbiologer en del af en landsdækkende indsats for at udvikle nye blod- og urinprøver, der væsentligt kan forbedre påvisning og diagnose af prostatacancer.

“Samlet set har effekten af ​​PSA-test i løbet af de sidste par årtier været at nedbringe dødeligheden fra prostatakræft,” siger Martin G. Sanda, direktør for Winship’s prostatacancerprogram og formand for urologisk afdeling ved Emory University School of Medicine.. “Omkostningerne er, at for hver kræft, der opdages, hvor vi redder en mands liv, opdager vi en anden eller to, som muligvis ikke behøver at blive behandlet.”

En tredjedel til halvdelen af ​​mændene, der har en biopsi baseret på PSA-blodprøven, viser sig at have prostatakræft, men kun en ud af fem af dem har en kræft, der er tilstrækkelig aggressiv til at berettige behandling (dem med en Gleason-score på 7 eller højere ).

“Kun et mindretal af kræftformer med en Gleason-score på 6 vil nogensinde kræve behandling, og at behandlingen kan udsættes, indtil kræften bliver mere aggressiv,” siger Sanda.

Sanda og kolleger på andre medicinske centre i National Cancer Institute (NCI) Early Detection Research Network har undersøgt, om to RNA-markører fra urin kunne forudsige, om en efterfølgende biopsi vil vise en Gleason-score på 7 eller højere.

En test for en af ​​disse markører, PCA3, et gen, der er hyperaktiveret i prostatakræft, er allerede FDA-godkendt til mænd, der overvejer en gentagen biopsi efter et indledende negativt resultat. Den anden markør, kaldet kort sagt TMRPSS2-ERG eller T2-ERG, er en DNA-ændring, der er til stede i ca. halvdelen af ​​alle prostatacancer.

I en undersøgelse ledet af Sanda blev en test på udkig efter både PCA3 og T2-ERG valideret med mere end 500 patienter og bekræftet i en separat gruppe på 500 flere over hele landet. Sanda siger, at disse to markører kunne reducere det halve af unødvendige biopsier, der udføres baseret på unormale PSA-resultater, med halvdelen. Selvom det er bedre end PSA alene, “er der stadig plads til forbedring,” siger Sanda.

Forbedring kan komme fra forskning, der udføres af Carlos Moreno, John Petros, Kathryn Pellegrini og kolleger hos Winship. De begyndte med prøver af væv opnået efter prostatektomi fra 100 mænd behandlet på tre medicinske centre, inklusive Atlanta Veterans Affairs Medical Center, og fulgte patienternes fremskridt.

I et kræftforskningsoplæg fra 2014 var Morenos team i stand til at definere en 24-gensignatur for de kræftformer, der mest sandsynligt vil gentage sig. Denne signatur, som er mere nøjagtig end et kommercielt tilgængeligt panel til at forudsige gentagelse, kan være nyttigt til at vejlede læger i valg af behandlings- og billedbehandling, siger han.

Arbejdet tilbage til tidligere stadier af sygdommen leder forskerne nu efter den samme gensignatur i biopsi og urinprøver. I en pilotundersøgelse med urinprøver kunne mønsteret af RNA-markører adskille aggressiv fra langsomt bevægende kræft, som angivet ved senere biopsi. Holdet planlægger nu større studier.

“Underskriften kunne være nyttig flere steder,” siger Moreno. “Til sidst vil vi være i stand til at give prognostiske oplysninger inden operationen eller endda fortælle en patient inden en biopsi, om han virkelig har brug for en.”

Tilbagevendende kræft: hvor er det?

Hvis en prostatacancer efter operation eller stråling ser ud til at komme tilbage, baseret på PSA-test, er et stort spørgsmål, som en patient og hans læger kan have, hvor er det?

“Det er meget lettere at planlægge angrebet, hvis vi ved, hvor fjenden er,” siger Winship urolog Peter Nieh. “Hvis en kræft stadig er lokaliseret, kan vi prøve bjærgningsterapi, enten stråling eller kirurgi, inden vi går videre til noget systemisk.”

Afhængigt af hvordan den primære behandling fandt sted, kommer en prostatacancer ofte tilbage i prostata-sengen (hvor prostata var) og kan forekomme i nærliggende lymfeknuder. I avancerede tilfælde kan kræften sprede sig til knoglerne.

Emory-radiolog og Winship-medlem David Schuster og radiochemist og Winship-medlem Mark Goodman har udviklet en PET (positron emission tomography) billeddannelsessonde, der viser et stort potentiale til at detektere tilbagevendende prostatacancer.

Normalt injiceres radioaktiv glukose i kroppen i PET-billeddannelse, og da kræftceller har en sød tand, optager de meget af det radioaktive sporstof. Men sporstoffet vises også i urinen, hvilket komplicerer detektion af prostatacancer, da prostata er så tæt på blæren. I modsætning hertil optages sonden 18F-FACBC, der er baseret på aminosyrer, af prostatacancerceller, men vises ikke så meget i urinen.

FACBC har sine begrænsninger. Det kan også tages op i godartet prostatahyperplasi eller betændelse. Dette betyder, at det sandsynligvis ikke vil være så nyttigt i sig selv til evaluering af primær prostatacancer, men det har en forlængende track record i tilbagevendende kræft.

I en publikation fra 2011 sammenlignede Schuster og hans kolleger FACBC med ProstaScint, en kommercielt tilgængelig sonde. FACBC viste overlegen følsomhed og specificitet ved detektion af tumorer uden for prostata-sengen. Schuster samarbejder nu med Winship-strålingsonkolog Ashesh Jani for at undersøge FACBCs fordele ved design af strålebehandlinger til patienter med tilbagevendende prostatacancer efter prostatektomi.

I Janis undersøgelse, der varer indtil 2017, undersøges en gruppe patienter ved hjælp af FACBC, mens en anden får konventionel billeddannelse. Spørgsmålet er, om brug af information hentet fra FACBC til at dirigere strålingen resulterer i en længerevarende remission end med kontrolgruppen.

Marmorbordpladesælger Paul Reckamp, ​​der var deltager i Janis undersøgelse, opbevarer en fil på sin telefon, hvor han noterede sig sine PSA-niveauer i de sidste mange år. Reckamp havde en radikal prostatektomi i Emory Saint Josephs Hospital i juli 2010, men kræften syntes at komme tilbage et og et halvt år senere. FACBC-billeddannelse bekræftede, at kræften var opstået i nærliggende lymfeknuder, men ikke andre steder, og læger kunne derefter planlægge strålebehandling, der kørte hans PSA-niveauer ned igen.

”Jeg kunne ikke have været mere tilfreds med undersøgelsen,” siger han. “Det fortalte mig og lægerne, hvad vi ønskede at vide.”

Senere i spillet: nye behandlinger

Hvis en prostatakræft gentager sig efter endelig behandling, er en standard tilgang at give lægemidler som leuprolid. Narkotika narre testiklerne, den vigtigste kilde til testosteron, til at standse produktionen af ​​testosteron. Dette har til formål at hjælpe med at bremse væksten af ​​prostatacancerceller, som generelt afhænger af testosteron for at vokse. Imidlertid kan de fleste prostatakræft i sidste ende finde ud af en vej omkring denne hindring. I beskrivelsen af ​​dette fænomen bruger lægerne udtrykket “kastreringsresistens”, selvom hormonbehandling nu er mere almindelig end kirurgisk fjernelse af testiklerne.

“Det grundlæggende problem er, at andre celler begynder at fremstille testosteron, såsom fedtceller, binyreceller eller selve kræftcellerne,” siger Bradley Carthon, en medicinsk onkolog fra Winship, der er specialiseret i kræft i urinvejene. “Dette fører til kastrationsmodstand.”

Carthon og hans patienter har deltaget i undersøgelser, der tester nyere stoffer, såsom abirateron, enzalutamid og andre hormonbaserede terapier, mod kastreringsresistent prostatacancer. Disse stoffer undertrykker testosteronproduktion både inden for og uden for testiklerne. Et nuværende forsøg på Winship ser ud til at kombinere abirateron med et nyt radiumbaseret lægemiddel, en måde at levere stråling til knoglemetastatisk

prostatakræft. Denne kombination kunne have en endnu større effekt på en mands sygdom end behandling med enkeltmidler alene, siger Carthon.

Hos patienter, der har aggressiv, metastatisk sygdom, hvornår de skal give anti-testosteronmidler i forhold til kemoterapi, er det et aktivt forskningsområde. En anden undersøgelse, som Carthon kalder “praksisændring”, har vist, at sådanne patienter kan overleve mere end 17 måneder længere, når testosteronmangel og kemoterapi gives sammen, i stedet for at vente på at give kemoterapi, efter at kastreringsmodstand har udviklet sig.

“Denne ændring i leveringen har vist, at behandlingssekventering er meget vigtig,” siger han.

At få immunsystemet til at kæmpe

Lægemidler, der vækker patientens sovende immunsystem, har transformeret behandlinger for andre kræftformer, såsom lunge- og hudkræft, men de har hidtil ikke haft den samme succes med prostatacancer.

Winship-forsker Haydn Kissick planlægger at ændre det. Han udtænker en form for immunterapi, der vil blive personliggjort til hver mands prostatakræft.

Kræftvaccinen Provenge, godkendt af FDA i 2010, er et eksempel på, hvordan denne tilgang kan fungere. Med Provenge fjernes patienters immunceller, stimuleres i nærværelse af et protein, der findes på prostatacancerceller kaldet PAP, og returneres derefter til kroppen. Et klinisk forsøg viste en gennemsnitlig overlevelsesfordel fra Provenge på fire måneder, men behandlingens omkostninger og effekt diskuteres fortsat.

Kissick siger, at Provenge er et godt “principbevis”, men der kan være bedre mål end PAP for immunsystemet at jage. I samarbejde med Sanda og Emory Vaccine Center-direktør Rafi Ahmed sekventerer Kissick genomerne fra prostatacancer og udarbejder for hver enkelt en liste over “epitoper”: potentielle håndtag, som immunsystemet kunne få fat i. Kissick forestiller sig at bruge et behandlingsanlæg på stedet som Emory’s Personalised Immunotherapy Center til at fremstille en individualiseret vaccine.

“Vi tror, ​​det kunne være muligt at skræddersy en immunterapi til kræften og patienternes immunsystems kapacitet,” siger Kissick.

For sin del mener Sanda, at forskning, som han og Kissick offentliggjorde i 2013, kunne udvikles til en “off the shelf” prostatacancerimmunterapi. De identificerede en epitop svarende til T2-ERG-mutationen, der er til stede i størstedelen af ​​prostatacancer, og fandt, at immunceller, der genkender denne epitop, er til stede hos patienter med prostatacancer, selvom de er inaktive.