artikler

Hvor højt og lavt i testosteronniveauer 'chok' Prostatacancerceller til døden

I en præsentation på det 28. EORTC-NCI-AACR symposium om molekylære mål og kræftterapeutik i München, Tyskland, i dag (torsdag), rapporterede forskere, at resultater fra 47 mænd, der har gennemført mindst tre cyklusser med bipolar androgenbehandling (BAT) viste at strategien var sikker og effektiv. Prostataspecifikke antigenniveauer (PSA) faldt hos størstedelen af ​​mændene, tumorer faldt hos nogle mænd, i flere udviklede sygdommen sig ikke, og dette omfattede nogle, hvis sygdom fortsatte med at være stabil i mere end et år. En mand ser ud til at være blevet "helbredt", idet hans PSA-niveauer faldt til nul efter tre måneder og har været det i 22 behandlingscykler uden spor af sygdommen tilbage. Forskerne planlægger at behandle en gruppe på 60 mænd i alt.

Sam Denmeade MD, professor i onkologi ved Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, USA) fortalte symposiet: ”Vi synes, resultaterne er uventede og spændende. Vi er stadig i de tidlige stadier af at finde ud af, hvordan dette fungerer, og hvordan vi kan indarbejde det i behandlingsparadigmet for prostatakræft. "

Traditionelt har behandlinger for prostatacancer involveret at sænke niveauet af det mandlige hormon (eller androgen) testosteron ved hjælp af lægemidler kaldet luteiniserende hormonfrigivende hormon (LHRH) agonister, da man troede, at androgener stimulerer kræftcellerne til at vokse. Prof Denmeade siger imidlertid, at der ikke er noget bevis for, at testosteron fremmer kræft.

"Faktisk har tidligere forskning i prostatacancercellelinjer vist, at behandling med høje doser testosteron kan hæmme vækst og dræbe kræftceller. Den nøjagtige mekanisme er ikke kendt, og der kan ske mange ting, da androgenreceptoren er nøglesignalvejen i prostatakræft, ”sagde han. "I vores laboratorium har vi observeret, at testosteron interfererer med en del af celledelingsprocessen i kræftceller kaldet DNA-licensering. Det ser også ud til at få prostatacancerceller til at bryde deres DNA. Så for meget testosteron kan få kræftceller til at dø. Det kan også fremkalde noget, vi kalder ældning, hvilket betyder, at kræftcellerne bliver som gamle mænd, der sidder og fortæller historier, men ikke gør meget besvær. "

I en igangværende undersøgelse kaldet RESTORE, 47 mænd med kastreringsresistent prostatacancer, der var begyndt at sprede sig til andre dele af kroppen (metastase), der ikke viste nogen symptomer, men hvis sygdom var blevet resistent over for behandling med enten abirateron (17 patienter) eller enzalutamid (30 patienter) modtager en høj dosis testosteron (400 mg), der injiceres i muskelen hver 28. dag. Samtidig fortsatte mændene med deres LHRH-agonistterapi for at klemme ned på testosteron produceret naturligt af testiklerne. Mændene stoppede også med at tage abirateron eller enzalutamid. Disse to anticancerterapier virker ved at hæmme androgenreceptorsignalering.

"Vores mål er at chokere kræftcellerne ved hurtigt at udsætte dem for meget høje efterfulgt af meget lave niveauer af testosteron i blodet," forklarede Prof Denmeade. Disse vekslende ekstremer i testosteronniveauer er grunden til, at forskerne kalder terapien "bipolar".

Mænd med faldende PSA-niveauer eller stabil sygdom fortsatte med BAT efter tre cyklusser, og hvis deres sygdom begyndte at udvikle sig, blev de behandlet igen med abirateron eller enzalutamid.

Undersøgelsen har afsluttet indskrivning af de krævede 30 mænd i undersøgelsens første arm, der blev behandlet med testosteron, efter at deres sygdom blev resistent over for enzalutamid og begyndte at udvikle sig. Præsentere resultater fra denne gruppe sagde Prof Denmeade: "Indtil videre har vi observeret dramatisk PSA-respons i en undergruppe af mænd; PSA-niveauer faldt hos ca. 40% af mændene og hos ca. 30% af mænds niveauer faldt med mere end 50%. Nogle mænd har også objektive reaktioner med et fald i størrelsen af ​​målelig sygdom, hovedsagelig i lymfeknuder. Mange af mændene har en stabil sygdom, der ikke har udviklet sig i mere end 12 måneder. Jeg tror, ​​vi måske har helbredt en mand, hvis PSA faldt til nul efter tre måneder og har været det nu i 22 cyklusser. Hans sygdom er alle forsvundet. "

Indtil videre har 17 af de 30 mænd i den anden arm af undersøgelsen, hvis sygdom var begyndt at udvikle sig igen efter behandling med abirateron, fået testosteron. Prof Denmeade sagde: "PSA-svar blev også observeret i denne gruppe, men fulde resultater vil ikke blive præsenteret, før alle 30 mænd er blevet tilmeldt i løbet af det næste år."

Alle mænd i undersøgelsen blev testet for cirkulerende tumorceller i deres blod, og seks af dem viste sig at have et protein kaldet androgenreceptorsplitsvariant (AR-V7), som kan være forbundet med resistens over for behandling med enzalutamid. Efter BAT-behandling forsvandt AR-V7 fra blodet fra alle seks mænd, og to af mændene havde fald i PSA-niveauer på 50% og derover.

Indtil videre har BAT været veltolereret af patienter uden dosisbegrænsende toksicitet. En patient havde en stigning i smerte, og en havde et problem med retention af urin. "Fordelene ved behandlingen er især tydelige hos mænd, der ikke har haft seksuel funktion i mange år på grund af impotens forårsaget af hormonmangel. Disse mænd er meget tilfredse med den nye behandling. Andre positive inkluderer stigning i muskelstyrke, øget energi og nedsat træthed. Dette forekommer ikke hos enhver mand, og vi er ikke helt sikre på, hvorfor. "

Mere forskning skal stadig udføres på BAT. Prof Denmeade sagde: "Vi advarer om, at dette stadig er eksperimentelt. Især bør denne behandling kun gives til mænd, der er asymptomatiske. Testosteronbehandling kan helt sikkert forværre smerter hos mænd med prostatacancer, der har smerter fra deres sygdom."

Et multi-center randomiseret forsøg i USA kaldet TRANSFORMER afprøver BAT versus enzalutamid hos mænd med metastatisk kastratresistent prostatacancer, hvis sygdom var udviklet efter behandling med abirateron. Indtil videre har den rekrutteret 111 mænd med et mål på 180. "Hvis vi finder testosteron er overlegen, så håber vi at gå videre til større forsøg. Vores problem er, at dette ikke er et lægemiddel, der ejes af et medicinalfirma; det er generisk Testosteron. Så det vil være svært at komme videre, fordi der er problemer med at finde midler til at køre et større forsøg, "konkluderede prof Denmeade.